De 2000 à 2006 il est connu pour son rôle principal dans la série télévisée Malcolm. L'originalité de la série tient, à l'époque, en particulier du fait que le personnage de Malcolm s'adresse directement au téléspectateur et observe la caméra en narrant son quotidien, en partageant ce qu'il a en tête.
Pour cette performance, Frankie est nommé deux fois pour les Golden Globes en 2000 et 2001, et est honoré du Hollywood Reporter Young Star Award.
Rencontre avec Frankie Muniz pour la remise de son dessin à Montreux
